取代刘璋据蜀的是刘备。刘备本是河北涿郡人，其重要谋士诸葛亮乃山东瑯琊人，武将关羽、张飞为河东人，赵云为常山人，马超为凉州人。刘备入川之初，在缓和主客矛盾方面采取了一些措施，注意吸纳益州士人参入到蜀汉政权中来。不过，这时候的益州士人，既包括益州本土士人，也有早先追随刘焉、刘璋父子入川的外籍士人。故蜀汉时期主客矛盾造成的消极影响较小，但也影响了诸葛亮的许多政策。
西晋末，四川又为李特所据。李特本巴氐人，东汉末迁于略阳北。齐万年在关中起义时，略阳、天水等六郡百姓数万家流离迁徙，就食汉中、巴蜀。李特为其豪帅。大量流民的涌入影响了四川当地人民的生活。晋廷处置流民的政策也不尽恰当，诏令召还蜀地的六郡流民。流民大恐，并伴随着大量的谣言。李特遂利用这种情势，并采取了一定的策略，将流民组织起来，在四川起兵。李特初起兵时，既得流民拥戴，又与蜀人约法三章，“施舍赈贷，礼贤拔滞，军政肃然，蜀民大悦。”蜀地诸坞堡亦附李特，六郡流民遂分散各坞堡以就食。西晋益州刺史罗尚则设法离间蜀人与流民的关系，密约诸坞堡共袭流民军，杀死了李特及其兄李辅等，李特兵势大挫。后来李特之子李雄等领导流民继续战斗，终于击破罗尚，据有益州。不久，蜀地名士范长生依附李雄，李雄以范长生为丞相，此事对蜀人与流民的关系影响甚大，此后，蜀人遂附李雄，李雄遂称帝于益州，国号大成。从大成政权建立的前前后后来看，蜀人的倾向对于其势力的兴衰有着很大的影响。
东晋末年的焦纵叛乱则是四川本土力量的一次显现，但这次叛乱本身就是四川本地势力与外来势力矛盾的产物。前秦统一北方时，一度占领益州，前秦瓦解后，东晋收复益州。桓玄叛乱失败后，桓氏残余势力在荆襄上游不断制造事端。桓振在荆州起兵时，益州刺史毛璩发蜀兵东下以攻桓振。蜀人不乐从征，益州参军、巴西人侯晖等遂谋作乱，强胁巴西人焦纵为主起兵反晋，杀毛璩全家，据益州称成都王。
关于此间蜀人与东晋之间的矛盾，从后来刘裕对伐蜀将领的选择上可以看出来。刘裕遣朱龄石伐蜀，毛璩之侄毛修之固请从行，刘裕考虑到蜀人与毛氏之间矛盾，担心毛修之入蜀后为了报仇而多所诛杀，遂不准；朱龄石平蜀后，对于缮后事务的处理亦颇合刘裕意图，很注意缓和蜀人与晋之间的矛盾，平焦纵之后，所戮只焦纵一祖之后。此事也足见在此之前蜀人与外来势力之间积怨之深。
五代时的前、后蜀和元末的夏政权也都是客籍集团所建。前蜀政权为王建所建，王建本许州舞阳人（河南），任利州（治所在今广元）刺史，以兼并西川帅陈敬宣而据蜀；后蜀政权为孟知祥所建，孟知祥本邢州人（河北），后唐灭前蜀后，孟知祥为四川节度使，后来孟知样兼并东川帅董璋而据蜀。
至于其三，四川建立的政权从未统一过天下，也跟四川本身的地理形势有关。四川的地形固然限制了外部势力的入侵，但也未尝不妨碍了自身向外面的扩展。
任何一种势力，在其积累阶段可凭借四角山川险固之地作为根据地，但要统一天下，则必须于完成积累阶段后进取中原，只有中原才是真正逐鹿问鼎的竞技场。四川只有两个主要的方向可通往外部。历代据蜀者大抵东守夔门，北据汉中。自夔门东出而达荆襄，荆襄与中原之间尚有大别山、桐柏山相隔；自汉中北出，越秦岭、陇山可达关陇，关陇与中原之间又有崤函之险相隔。这样，在四川与中原之间有着双重的限隔，每一重限隔都很险要，致使川中势力很难跻身到中原逐鹿的群雄之列。这是四川易于产生割据政权同时又没有一个政权统一过天下的又一个重要原因。
在四川的历代割据者中，公孙述为其始作俑者，其手下谋士对于蜀地经营的策划也基本上成了后来据蜀者的一种模式。
王莽代汉自立，绿林、赤眉起兵反莽，各地豪杰亦纷纷起兵。时扶风茂陵人公孙述为导江卒正（王莽时多改地名官名，导江卒正即蜀郡太守），他也在蜀郡起兵，据有益州，自立为蜀王，都成都。部下李熊对公孙述说：“今山东饥馑，人庶相食；兵所屠灭，城邑丘墟。蜀地沃野千里，土壤膏腴，果实所生，无谷而饱；女工之业，覆衣天下；名材竹斡，器械之饶，不可胜用；又有鱼盐铜铁之利，浮水转漕之便。北据汉中，杜褒、斜之险；东守巴郡，拒捍关之口；地方数千里，战士不下百万。见利则出兵而略地，无利则坚守而力农。东下汉水以窥秦地，南顺江流以震荆、扬。所谓用天因地，成功之资。”建议公孙述称帝。公孙述遂自立为天子，并置文武百官，遣将军侯丹开白水关，北守汉中；将军任满从阆中下江州，东据捍关，于是尽有益州之地。
这期间，东方群雄混战正激烈，那些失败的豪杰纷纷归附公孙述。此前在汉中起兵的延岑、在夷陵起兵的田戎、在关中起兵的吕鲔都于此时投奔公孙述，公孙述皆予以重用。他遣李育与吕鲔出陈仓，欲以图关中，遣任满与田戎出江关，欲以取荆州，但都被东汉击还。此时，东汉已初步略定关中、荆州。
东汉建武七年，刘秀大致削平东方群雄，将图陇、蜀。这年，陇西隗嚣称臣于公孙述。公孙述部下荆邯见东方将平，建议公孙述说：“宜及天下之望未绝，豪杰尚可招诱，急以此时发国内精兵，令田戎据江陵，临江南之会，倚巫山之固，筑垒坚守，传檄吴、楚，长沙以南必随风而靡；令延岑出汉中，定三辅，天水、陇西拱手自服。如此，海内震摇，冀有大利。”公孙述同意荆邯的意见，“欲悉发北军屯士及山东客兵，使延岑、田戎分出两道，与汉中诸将合兵并势。”但蜀人及其弟公孙光以为不宜空国千里之外决成败于一举，坚决反对，述遂停出兵之议。次年，隗嚣败亡，蜀中震恐。公孙述这才按荆邯的建议采取行动，遣魄嚣部将王元与领军环安引兵上陇，拒河池（今甘肃徽县西北），遣田戎、任满引兵下江关，田戎拔夷陵，进据荆门。但此时外部环境已很不利，汉军已经控制了关陇、荆州等地，因而蜀军的行动没有取得荆邯所预期的效果。
东汉建武十一年，刘秀遣岑彭率荆州诸军从东道由荆门西进；遣来歙率陇西诸军自陇西南下，两道钳击，会攻成都。东路岑彭军强攻荆门，经过苦战，攻拔荆门，并长驱入江关。田戎放弃三峡，退保江州（重庆）。北路汉军则因公孙述派刺客暗杀来歙而止。刘秀又陆续遣吴汉、刘尚率军增援岑彭。岑彭进至江州，留军一部围困江州，自引大军直指垫江（今合川），攻破平曲，收其米数十万石。公孙述遂重点防御东路汉军。岑彭留臧宫率军一部在垫江一带与蜀军相持，而自率主力溯长江、岷江而上，直逼成都；臧宫所部也击溃蜀军，进抵平阳（今绵竹），从北面直压成都。这时，公孙述又派刺客刺杀了岑彭。吴汉受命指挥作战。这年十一月，臧宫与吴汉会师于成都。城下一战，公孙述重伤身亡，蜀地遂平。
李熊对公孙述所建议的“北据汉中，杜褒、斜之险；东守巴郡，拒捍关之口；”是为公孙述起兵的第一阶段的事，即完成割据，这一点公孙述做到了；至于第二阶段，“见利则出兵而略地，无利则坚守而力农。东下汉水以窥秦地，南顺江流以震荆、扬。”则是要谋求向外扩张，出兵的时机是“见利”。设使公孙述能及早就北与隗嚣连衡，东面结好秦丰，那么趁东汉尚未在关中和荆州站稳足跟，必能略定此二地，突破割据一隅的偏霸局面而发展到争雄天下的阶段。但公孙述大举发兵向外攻略时，关中已被东汉冯异等略定，荆州已被岑彭等略定，秦岭、巫山之险已为双方所共，故公孙述所遣北上攻关中之军每为冯异等击还，东出攻荆州之军每为岑彭等击还。公孙述采用荆邯的建议充其量只能完成一种较好的防守态势。
由此可见，四川惟有在一个整体的大棋局中，才显示出其不可忽视的战略地位。若仅为一种单独的割据势力所有，那么，构成其割据基础的地理因素同时便也构成了限制其向外发展的一个消极因素。
此时周晔正是看明白此点，又深知如今蜀中危局，正是出兵霸占的好时机。一旦占据蜀中，则与关中的关河四塞连成一片，真正是进可攻退可守。
周晔大军一路攻克兴元、利州、巴州，尽占蜀北之地，而后两军会师南下进攻梓州。一旦梓州被克，则成都指日可待！